文献解读|‌Nat. Commun.‌: 利用生成式人工智能设计的口服 ENPP1 抑制剂作为实体瘤新一代 STING 调节剂

近年来，STING（干扰素基因刺激因子）通路因其在抗肿瘤免疫中的核心作用成为研究热点。然而，直接激活STING的激动剂（如ADU-S100）因生物利用度低、需瘤内注射或易引发全身性炎症反应，临床应用受限。此外，STING激活可能导致T细胞凋亡，削弱抗肿瘤效果。因此，开发安全有效的STING通路调节策略迫在眉睫。

英矽智能团队在国际期刊《Nature Communications》近期发表题为Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors的研究论文（IF/JCR分区：14.7/Q1），该团队通过人工智能（AI）平台Chemistry42设计出口服ENPP1抑制剂ISM5939。ENPP1是一种降解STING激活分子cGAMP的酶，抑制ENPP1可稳定肿瘤微环境（TME）中的cGAMP，选择性激活抗原呈递细胞（APCs）的STING通路，避免系统性毒性。

本研究使用了尚恩生物ID8(小鼠卵巢上皮癌细胞，货号 SNL-498)。

ID8作为细胞模型验证了ISM5939与其他药物的协同作用，如下图所示，研究团队发现同时使用 ISM5939 与奥拉帕利能够使细胞外空间中的 cGAMP 积累达到最大值。

第一作者：Congying Pu, Hui Cui, Huaxing Yu

原文链接：

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40410143/